Den gatesmarte tyven Nathan Drake blir rekruttert av den den erfarne skattejegeren Victor “Sully” Sullivan for å løse et av verdens eldste mysterier og gjenvinne en formue som forsvant for 500 år siden.

Kriminaliteten har entret underbevisstheten. Verdifulle hemmeligheter kan stjeles fra folk mens de sover, og ingen gjør det bedre enn Dom Cobb.