Vi møter Harry og Sally gjennom 11 år. Det begynner med at de kjører sammen for å studere i New York. På veien diskuterer de sex og vennskap. Harry mener at menn og kvinner ikke kan være venner fordi sex alltid kommer i veien. Kan en mann og en kvinne bli nære venner uten å bli forelsket, eller - i det minste - bli interessert i hverandre seksuelt? Kan Sally og Harry egentlig møtes uten at det skal oppstå søt musikk i hjertet. Særlig aktuelt er dette spøsrmålet når det er tydelig for alle - ikke minst for kinopublikumet - at de to passer til hevrandre som hånd i hanske. Kan forresten dette være et tema som det kan bli god og underholdende komedie ut av?