House of Gucci er inspirert av den sjokkerende sanne historien om familien bak det italienske motehuset Gucci. Patrizia Reggiani (Lady Gaga) er en outsider fra enkle kår, og når hun gifter seg inn i Gucci-familien, fører hennes uhemmede ambisjoner til at familiearven står i fare. Det utløser en spiral av svik, dekadanse, hevn, og til slutt... mord.